Река жизни Понедельник, 25.06.2018, 16:39
Приветствую Вас пользователь | RSS
Меню сайта

Категории раздела
Беременность и пониженное давление [1]
Гемоглобин [1]
Пониженное давление или гипотония [1]
Детоксикация [1]
Потенция [1]
Стресс и нервы [1]
Ты все еще куришь?... тогда... [1]
Пережить лечение антибиотиками и химиотерапию [7]
"Порву учебник мой на части " [1]
Отсутствие Буйной шевелюры [1]
Иммунитет и аллергия [2]
Инфаркт, инсульт [3]
Достал насморк? Возьми... [1]
Усталость [1]
Старость [2]
Большой вес [3]

Статистика

Онлайн всего: 1
Гостей: 1
Пользователей: 0

Главная » Файлы » Популярные проблемы по здоровью » Пережить лечение антибиотиками и химиотерапию

ВЛИЯНИЕ НА ФАКТОРЫ РОСТА И ПРОТЕИНКИНАЗНЫЙ КАСКАД
[ ] 25.10.2009, 23:08

ВЛИЯНИЕ НА ФАКТОРЫ РОСТА И ПРОТЕИНКИНАЗНЫЙ КАСКАД

 

Факторы роста - растворимые внеклеточные белки, которые, связываясь с рецепторами клеточной мембраны, генерируют химические сигналы, которые ступенчато, по механизму сигнальной трансдукции, передаются в клеточное ядро, где активируют образование факторов транскрипции и регулируют экспрессию генов. Кроме того, регулирующие химические сигналы генерируются клеточной поверхностью и межклеточными взаимодействиями с последующей передачей в клеточное ядро. В нормальной клетке эти процессы строго координируются и гармонизируются, в раковой же - они разбалансированы.

К факторам, играющим важную роль в рассматриваемых процессах, относится фактор роста эпидермиса (ФРЭ), фактор роста фибробластов (ФРФ), инсулиноподобный фактор роста (ИФР), тромбоцитарный фактор роста (ТФР), трансформирующие ростовые факторы α и β (ТФР-α и ТФР-β), фактор роста сосудистого эндотелия (ФРСЭ).

Клеточными рецепторами всех факторов роста, за исключением ТФР-β, являются мембранные рецепторные тирозинкиназы (РТК), которые в норме продуцируются соответствующими онкогенами (в частности, src и аbс). В то же время, продуцируя избыточное количество или более чувствительные РТК, эти онкогены могут стимулировать рост раковых клеток. Более того, онкогены могут сами продуцировать факторы роста, что способствует пролиферации раковых клеток в условиях, даже не благоприятствующих этому.

С другой стороны, избыточная активация РТК, которую может вызывать широкий круг проканцерогенных факторов, способствует усиленной пролиферации, клеточной миграции и онкогенезу, препятствует апоптозу и тем самым стимулирует опухолевый рост. Сигнал, генерируемый РТК, передается далее на ras-протеин, который встроен в плазматическую мембрану гидрофобным изопреноидным «хвостом». Ras-гены кратковременно и контролируемо экспрессируются любой нормальной клеткой. Однако ras-гены являются онкогенами, и в раковых клетках имеет место их устойчивая суперэкспрессия и перепроизводство соответствующих ras-протеинов. Онкогенная форма ras-гена наблюдается у 80% пациентов с раком поджелудочной железы и у 50% с раком кишечника.

Активация ras-протеина, в свою очередь, запускает последующие звенья ряда сигнальных систем, называемых киназным каскадом:

1) киназная система, включающая последовательно: raf-протеин (или серин-треониновую протеинкиназу) - белок, который активируется ras-протеином по механизму фосфорилирования, далее - киназу МЕК, которая фосфорилирует митогенактивируемые протеинкиназы (МАПК). Последние мигрируют в клеточное ядро, где активируют факторы транскрипции, модулируя таким образом генную экспрессию. Киназный каскад возвращается в исходное состояние под действием фосфопротеинфосфатаз;

2) сигнал, генерируемый РТК, активирует цитозольную и мембранную формы протеинкиназы С (ПКС).

Активация мембранного рецептора активирует также фосфолипазу А2 и фосфолипазу С. Первая выщепляет арахидоновую кислоту из липидного мембранного бислоя. Свободная арахи-доновая кислота активирует цитозольную ПКС. В свою очередь, эйкозапентаеновая и докозаге-ксаеновая кислоты (ПНЖК ω-3 ряда) рыбьего жира выступают как ингибиторы этого фермента, что обусловливает их противоопухолевое действие. Эти данные подтверждаются результатами популяционных исследований о существовании обратной зависимости между потреблением морской рыбы (рыбьего жира) и частотой возникновения опухолей молочной железы и прямой кишки.

Активированная фосфорилированием фосфолипаза С запускает инозитолфосфатидный каскад с образованием локализованного в мембране диацилглицерина и цитозольного инозитолтрифосфата. Последний контролирует высвобождение ионов Са2+ из эндоплазматического ретикулума и миграцию цитозольной ПКС к мембране. Диацилглицерин активирует ПКС.

Активность ПКС особенно сильно возрастает в раковых клетках, причем высоко метастатические раковые линии содержат больше мембраносвязанной ПКС, чем низко метастатические. Фермент играет важную роль в процессах ангиогенеза, метастазирования, клеточной инвазии и лекарственной устойчивости, а также снижает активность фермента теломеразы, который контролирует клеточную пролиферацию. Конкурентами диацилглицерина являются природные алкил- и диалкилглицерины, содержащиеся в некоторых жирах, которые способны ингибировать ПКС и тормозить развитие опухолей.

В сигнальной трансдукции, помимо РТК и ПКС, принимают участие и другие киназы, которые активируются РТК и ПКС. К ним относятся фосфатидилинозитолкиназа, активность которой в некоторых раковых клетках повышается многократно, киназа фосфорилазы - ключевой регуляторный фермент, регулирующий внутриклеточный обмен углеводов и играющий важную роль в клеточной пролиферации, а также пролиннаправленная протеинкиназа FA, которая ассоциируется с клеточной пролиферацией и неопластической трансформацией. Кроме того, фосфатидилинозитолкиназа и ПКС активируются и ras-протеином.

Поскольку ras-ген являстся онкогеном, ингибирование ras-активности является одним из важных механизмов онкопротекции. Это важно еще и потому, что высокая активность ras-npo-теинов способствует экспрессии мдм2 - гена, белок которого подавляет способность р53-про-теина индуцировать апоптоз раковых клеток.

Ингибирование ras-активности может осуществляться разными путями. Так, флавоноиды - апигенин и генистеин - ингибиторы РТК, способны обращать ras-индуцированную трансформацию фибробластов. Кроме того, апигенин, ингибируя МАПК, подавляет и ras -активацию.

Экспрессию ras-генов способен подавлять ряд других природных веществ, причем специфически в раковых клетках. Кверцетин ингибирует экспрессию ras-гена в раковых клетках кишечника человека и лейкемических клетках. Аналогичное действие наблюдается под влиянием метаболитов витаминов А и D, а также некоторых эфиров токоферола, хотя, возможно, и опосредованно.

Наконец, поскольку в активации ras-протеина важную роль играет присоединение к нему изопреноидного «хвоста» (так называемое пренилирование), необходимого, как было указано выше, для встраивания в биомембрану, антиканцерогенный эффект проявляют и ингибиторы синтеза изопреноидов (для ras-протеинов - фарнезильного фрагмента).

Как известно, синтез изопреноидов - предшественников холестерина - изопентенилпирофосфата, геранилпирофосфата, фарнезилпирофосфата, а также кофермента Q и долихолов, контролируется стадией биосинтеза мевалоновой кислоты и, соответственно, ферментом β-гидрокси-β-метилглутарил-КоА-редуктазой (ГМГ-редуктазой). Следовательно, ингибиторы ГМГ-редуктазы могут проявлять не только антиатеросклеротический, но и антиканцерогенный эффекты. К природным соединениям, действующим по указанным механизмам, относятся монотерпены (лимонен, гераниол), ω-3 ПНЖК, токотриенолы, полисульфиды чеснока и другие ингибиторы синтеза холестерина.

Вторым важным механизмом торможения активации ras-протеина является ингибирование с помощью монотерпенов, ω-3 ПНЖК, галлотаннинов фермента фарнезилпротеинтрансферазы, контролирующего присоединение фарнезильного фрагмента к ras-протеину.

Этот же механизм важен и в случае белков, так называемых ламинов, формирующих внутреннюю поверхность ядерной мембраны, активируемых пренилированием и важных для клеточного деления.

Помимо указанного выше, ингибиторы ГМГ-редуктазы могут подавлять раковую пролиферацию торможением синтеза еще одной группы метаболических изопреноидов - изопренилдолихолфосфатов. Последние играют важную роль в формировании структуры факторов роста и их рецепторов, некоторых ферментов, а также ряда мембранных компонентов. Доказано, что подавление пролиферации клеток меланомы под действием ингибиторов ГМГ-редуктазы обусловлено снижением числа рецепторов инсулиноподобного фактора роста.

Активность ГМГ-редуктазы контролируется по принципу обратной связи, с одной стороны, уровнем синтезируемого холестерина, с другой - терпеноидами растений и другими ингибиторами, указанными выше, поступающими в организм как микронутриенты пищи или компоненты БАД. Причем последний путь реализуется даже тогда, когда нарушен первый. Это особенно важно при опухолевой пролиферации, когда раковые клетки неконтролируемо синтезируют избыточные количества холестерина и других изопреноидов, активирующих ras-протеин и белки ламины.

Следует отметить, что эйкозапентаеновая кислота (ω-3 ПНЖК) при содержании в диете -20% снижает экспрессию не только ГМГ-редуктазы, но и фарнезилпротеинтрансферазы, ингибирует активность ras-протеина и тормозит развитие рака кишечника.

Важный вклад в подавление опухолевого роста вносят природные ингибиторы протеинкиназ. Экспрессия или активация РТК и ПКС ингибируется: флавоноидами - апигенином, лютеолином, кверцетином, например, из ромашки крупной; генистеином из сои; эпигаллокатехингаллатом из камелии китайской; фенэтиловым и другими эфирами кофейной кислоты из прополиса; гиперицином из зверобоя. Помимо этого, ПКС ингибируется селеном, ω-3 ПНЖК, резвератролом из кожуры винограда, некоторыми эфирами токоферола. Ряд соединений, например, эпигаллокатехингаллат, подавляет связывание РТК с факторами роста, например, с ФРЭ в клетках зпидермальной карциномы человека.

Указанные выше соединения ингибируют и другие киназы, например, фосфатидилинозитолкиназу. Кверцетин является ингибитором киназы фосфорилазы. Апигенин подавляет действие митогенактивируемой протеинкиназы и обращает трансформацию ras-гена (в фибробластах крыс), а апигенин и кверцетин блокируют активность пролиннаправленной протеин-киназы, что коррелирует с ингибирующим. действием этих флавоноидов на деление раковых клеток простаты человека в условиях in vitro.

Следует отметить, что в реализации сигнальной функции могут участвовать одновременно несколько киназ, а комбинации природных соединений (например, комбинация генистеииа и кверцетина) могут проявлять синергистический эффект, а не только функционировать аддитивно.

Категория: Пережить лечение антибиотиками и химиотерапию | Добавил: liferiver
Просмотров: 2115 | Загрузок: 0 | Рейтинг: 0.0/0
Всего комментариев: 0
Добавлять комментарии могут только зарегистрированные пользователи.
[ Регистрация | Вход ]
Форма входа

Поиск

Идеи для жизни

Карта
Locations of visitors to this page

Друзья сайта
  • Создать сайт
  • Госрегистрация БАД
  • Программы для всех
  • Мир развлечений
  • Лучшие сайты Рунета
  • Кулинарные рецепты

  • Copyright MyCorp © 2018Бесплатный хостинг uCoz